Năm 1627, tháng 8, Hy Tông ngự giá cùng Ngụy Trung Hiền và Vương Thể Kiền (王體乾) đến Tây Uyển xem dân phu đào hồ, bất ngờ bị rơi xuống nước. Tuy ông được cứu kịp thời nhưng do sức khỏe yếu, lại sợ hãi quá độ mà sinh trọng bệnh. Biết mình khó qua khỏi, lại không có con trai kế vị vì cả ba người con trai của Hy Tông đều mất khi còn nhỏ tuổi, Hy Tông triệu em trai là Tín vương Chu Do Kiểm nhập cung để bàn chuyện kế vị.

Ngày 30 tháng 9, Minh Hy Tông sau 7 năm tại vị đã qua đời khi chỉ vừa 21 tuổi. Tín vương Chu Do Kiểm lập tức kế vị, tức Minh Tư Tông Sùng Trinh hoàng đế.

Ông được tôn miếu hiệu là Hy Tông (熹宗), thụy hiệu đầy đủ là Đạt Thiên Xiển Đạo Đôn Hiếu Đốc Hữu Chương Văn Tương Vũ Tĩnh Mục Trang Cần Triết Hoàng đế (達天闡道敦孝篤友章文襄武靖穆莊勤悊皇帝), an táng tại Đức lăng (德陵).

Vì cả ba công chúa của Hy Tông đều mất sớm, nên có vẻ như vị hoàng đế này không có bất kỳ người con nào còn sống sau khi ông qua đời.